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Thesis by WISCHHUSEN Jennifer

Ultrasound Microbubbles for Molecular Imaging and Drug Delivery: Detection of Netrin-1 in Breast Cancer & Immunomodulation in Hepatocellular Carcinoma
Defended on 19 december 2017
Ultrasound has an important role in cancer diagnosis and was further developed for cancer therapy. Diagnostic approaches are required to analyze molecular profiles and enable personalized medicine and therapeutic approaches have to be tumor-specific reducing off-site delivery and side effects. Ultrasound molecular imaging uses microbubbles as ultrasound contrast agents which are functionalized with targeting ligands. Upon intravenous injection, targeted microbubbles bind to molecular markers presented on the tumor endothelium and enable the non-invasive assessment cancer-related biomarkers. In the present thesis, ultrasound molecular imaging was developed for detection of netrin-1, which is upregulated in 70% of metastatic breast cancer and promotes cell survival. A newly developed netrin-1 interference therapy requires the identification of patients who overexpress the target protein and, could benefit from anti-netrin-1 therapy. In vivo imaging of netrin-1 showed a significantly increased imaging signal in netrin-1-positive breast tumors compared to netrin-1-negative breast tumors and normal mammary glands. The results suggest that ultrasound molecular imaging allows accurate detection of netrin-1 on the endothelium of netrin-1-positive tumors and has the potential to become a companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer patients. Ultrasound-targeted microbubble destruction triggers cavitation and sonoporation thereby permeabilizing the tissue and facilitating local drug delivery. Further, immune cell infiltration and tumor antigen release are induced and trigger anti-tumor immune responses. In the present thesis, ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated delivery of anti-cancer microRNA-122 and anti-microRNA-21 is studied for immune response activation in hepatocellular carcinoma, in which the immune microenvironment is deregulated. Tumor lymph nodes showed pro-tumor cytokine downregulation and anti-tumor cytokine upregulation, suggesting an overall positive therapy response with regard to the tumor immunology. The results identified ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated miRNA delivery as a potent immuno-modulatory therapeutic approach. In conclusion, ultrasound molecular imaging and ultrasound-targeted microbubble destruction turned out to be powerful techniques that can significantly improve diagnosis and therapy of different types of carcinomas.


Microbulles Ultrasonores pour l’Imagerie Moléculaire et la Délivrance de Médicaments : D étection de la Nétrine - 1 dans le Cancer du Sein & Modulation de la Réponse Immunitaire dans le Carcinome Hépatocellulaire
Soutenue le 19 December 2017
Les ultrasons ont déjà un rôle important dans le diagnostic du cancer, et leur rôle dans la thérapie est en plein essor. Les développements portent aujourd’hui sur de nouvelles approches diagnostiques pour analyser le profil moléculaire et aller vers une médecine personnalisée, et sur de nouvelles approches thérapeutiques plus spécifiques à la tumeur pour réduire les effets secondaires. Dans l’imagerie moléculaire par ultrasons, des microbulles sont fonctionnalisées avec des ligands. Après injection intraveineuse, ces microbulles ciblées s’accrochent aux marqueurs présents sur l’endothélium tumoral et permettent une détection non-invasive. Dans cette thèse, l’imagerie moléculaire par ultrasons a été développée pour la détection de la nétrine-1, qui est surexprimée dans 70% des cancers du sein et promeut la survie cellulaire. En effet, une nouvelle thérapie moléculaire interférant avec la nétrine-1 a été développée et nécessite l’identification des patientes qui la surexpriment et pourront bénéficier de ce traitement. Avec l’imagerie moléculaire de la nétrine-1, il a été possible de discriminer les tumeurs positives pour la nétrine-1 des tumeurs négatives ou des glandes mammaires normales. Par sa capacité à détecter de manière spécifique et fiable la nétrine-1 présentée sur l’endothélium des tumeurs nétrine-1 positives, cette technique d’imagerie pourrait donc devenir un test d’accompagnement pour la thérapie d’interférence de la nétrine-1 chez les patientes atteintes de cancer du sein. La destruction ciblée des microbulles par ultrasons induit la cavitation et la sonoporation qui perméabilisent le tissu et facilite la délivrance locale de médicaments. De plus, cette destruction ciblée peut induire l’infiltration de cellules immunitaires et la libération d’antigènes tumoraux, déclenchant une réponse immunitaire anti-tumorale. Dans cette thèse, nous avons quantifié l’activation de la réponse immunitaire dans le carcinome hépatocellulaire, dans lequel le système immunitaire est dérégulé, suivant la destruction ciblée des microbulles par ultrasons pour la délivrance de nanoparticules chargées en microARN-122 et anti-microARN-21. Dans les noeuds lymphocytaires tumoraux, une baisse d’expression des cytokines pro-tumorales et une augmentation d’expression des cytokines anti-tumorales ont été observées, suggérant une réponse thérapeutique globalement positive. L’approche thérapeutique de destruction ciblée des microbulles par ultrasons pour la délivrance de micro-ARN s’avère donc être un outil immuno-modulatoire puissant. En conclusion, l’imagerie moléculaire et la délivrance ciblée par ultrasons avec des microbulles s’avèrent être des techniques puissantes qui peuvent améliorer le diagnostic et la thérapie du cancer.