Thesis by GANEAU Alice
Study of ultrasonic cavitation for presbyopia treatment and development of a crystalline lens elastography method
Defended on 17 november 2023
Presbyopia is a visual defect that affects the majority of the population from the age of 45-50. This loss of near vision results from the natural aging of the crystalline lens. Optical corrections are the most common solutions used to improve near vision in presbyopia patients. There are also corrective surgeries that reshape the cornea or, more radically, replace the lens with an implant. However, none of these solutions directly targets the source of presbyopia, which is the rigidification of the crystalline lens. One of the biological causes of this process is thought to be the aggregation of lens proteins. High-intensity focused ultrasound, and in particular ultrasonic cavitation, could offer a new approach to presbyopia treatment, by mechanically destroying these aggregates. This thesis will therefore study the feasibility of using cavitation activity as a potential treatment for presbyopia. The second objective is to develop a surface wave ultrasound elastography method to measure lens elasticity. The absence of ultrasonic scatterers inside the lens means that only waves propagating on its surface can be used. This method will be applied over a wide range of frequencies in order to observe any guiding effects due to the small size of this organ, which is less than a centimeter in diameter. Firstly, feasibility studies were carried out to initiate an ultrasonic cavitation cloud in ex vivo porcine lens samples. An ultrasound device of shape and size compatible with those of an eyeball was used to repeatedly trigger cavitation clouds. Several imaging modalities were used to monitor the treatment in real time. Ultrasound imaging was used to visualize bubble cloud formation and their dissolution dynamics after treatment. Passive imaging was used to map cavitation activity. Subsequently, the effects on the internal structure of the lens could be observed microscopically through histological sectioning protocol. These results highlighted the need to develop a method to track ultrasound treatment of the lens in real time, and more specifically to monitor elasticity changes. Secondly, noise correlation elastography algorithms were evaluated to detect ultrasound cavitation-induced softening in a gel mimicking lens protein aggregation. Then, by adapting these algorithms, it was possible to accurately measure the dispersion of surface waves over a wide frequency range. This enabled the clear identification of the surface waves properties. The method was applied to flat gelatin and agarose phantoms, numerical inclusions and porcine lens samples excised from the eye. The analysis of wave dispersion emphasized the need for higher frequencies, avoiding medium constraints that guide waves. The viscoelastic properties of the crystalline lens could then be quantified. However, at these frequencies, it was not possible to detect local changes in the lens's elasticity in depth. Indeed, it appears that the membrane of the lens on which the waves propagate may influence their propagation speed, disrupting the measurement. This works represents the initial feasibility results of initiating ultrasonic cavitation in the crystalline lens using a clinically compatible device for the development of a potential treatment for presbyopia. Similarly, elastography studies have provided initial results for the development of methods to monitor the treatment, which will ultimately enable the evaluation of the effectiveness of such therapy.
Etude de la cavitation ultrasonore pour le traitement de la presbytie et développement d’une méthode d’élastographie du cristallin
Soutenue le 17 November 2023
La presbytie est un défaut visuel qui touche la majorité de la population à partir de 45-50 ans. En effet, cette perte de la capacité à visualiser de près résulte du vieillissement naturel du cristallin. Les corrections optiques sont les solutions les plus couramment utilisées pour améliorer la vision de près des patients presbytes. Il existe également des chirurgies correctrices qui remodèlent la cornée ou, de manière plus radicale, remplacent le cristallin par une prothèse. Cependant, aucune de ces solutions ne ciblent directement la source de la presbytie, qui est la rigidification du cristallin. L’une des causes biologiques de ce processus serait liée à l’agrégation des protéines du cristallin. Les ultrasons focalisés de haute intensité, en particulier la cavitation ultrasonore, pourraient offrir une nouvelle approche pour le traitement de la presbytie, en détruisant mécaniquement ces agrégats. Cette thèse étudiera donc la faisabilité d’utiliser l’activité de cavitation pour un potentiel traitement de la presbytie. Le deuxième objectif est de développer une méthode d’élastographie ultrasonore par ondes de surface, pour mesurer l’élasticité du cristallin. En effet, l’absence de diffuseurs ultrasonores à l’intérieur de celui-ci contraint l’utilisation des ondes se propageant à sa surface. Cette méthode sera appliquée sur une large gamme de fréquences afin d’observer d’éventuels effets de guidage en raison de la petite taille de cet organe, qui est inférieure au centimètre. Dans un premier temps, des études de faisabilité, visant à initier un nuage de cavitation ultrasonore au sein d’échantillons de cristallins porcins ex vivo, ont été mises en place. Un dispositif ultrasonore dont la forme et la taille sont compatibles avec celles d’un globe oculaire a permis de déclencher de manière répétable des nuages de cavitation. Plusieurs modalités d’imagerie ont été mises en place pour suivre en temps réel le traitement. L’imagerie échographique a permis de visualiser la formation des nuages de bulles et leur dynamique de dissolution après traitement. La cartographie de l’activité de cavitation a pu être réalisée à l’aide de méthodes d’imagerie passive. Ultérieurement, les effets sur la structure interne du cristallin ont pu être observées microscopiquement à l’aide d’un protocole de coupes histologiques. Ces résultats ont montré la nécessité de développer une méthode pour suivre en temps réel le traitement ultrasonore du cristallin, et plus particulièrement pour monitorer les changements d’élasticité. Dans un second temps, les algorithmes d’élastographie par corrélation de bruit ont été évalués pour détecter un ramollissement induit par la cavitation ultrasonore dans un gel mimant l’agrégation des protéines du cristallin. Puis, l’adaptation de ces algorithmes a permis de mesurer avec précision la dispersion des ondes de surface sur une large gamme de fréquence. Différents régimes de propagation des ondes de surface ont pu alors être observés. La méthode a été appliquée sur des gels plans de gélatine et d’agarose, des inclusions numériques et des échantillons de cristallin porcins excisés de l’œil. L'étude de la dispersion des ondes a montré la nécessité de travailler avec des fréquences suffisamment élevées pour ne pas dépendre des limites du milieu, susceptibles de guider les ondes. Les propriétés viscoélastiques du cristallin ont pu alors être quantifiées. Cependant, à ces fréquences, il n’a pas été possible de détecter de changements locaux d’élasticité en profondeur du cristallin. En effet, il semble que la membrane du cristallin sur laquelle se propage les ondes puisse influencer leur vitesse de propagation, perturbant la mesure. Ces travaux de thèse représentent les premiers résultats de faisabilité d’initiation de cavitation ultrasonore dans le cristallin à l’aide d’un dispositif cliniquement compatible pour le développement d’un potentiel traitement de la presbytie. De même, les études d’élastographie ont permis de poser de premières pistes de développement de méthodes pour suivre le traitement, qui permettra à termes d’évaluer l’efficacité d’une telle thérapie.
Defended on 17 november 2023
Presbyopia is a visual defect that affects the majority of the population from the age of 45-50. This loss of near vision results from the natural aging of the crystalline lens. Optical corrections are the most common solutions used to improve near vision in presbyopia patients. There are also corrective surgeries that reshape the cornea or, more radically, replace the lens with an implant. However, none of these solutions directly targets the source of presbyopia, which is the rigidification of the crystalline lens. One of the biological causes of this process is thought to be the aggregation of lens proteins. High-intensity focused ultrasound, and in particular ultrasonic cavitation, could offer a new approach to presbyopia treatment, by mechanically destroying these aggregates. This thesis will therefore study the feasibility of using cavitation activity as a potential treatment for presbyopia. The second objective is to develop a surface wave ultrasound elastography method to measure lens elasticity. The absence of ultrasonic scatterers inside the lens means that only waves propagating on its surface can be used. This method will be applied over a wide range of frequencies in order to observe any guiding effects due to the small size of this organ, which is less than a centimeter in diameter. Firstly, feasibility studies were carried out to initiate an ultrasonic cavitation cloud in ex vivo porcine lens samples. An ultrasound device of shape and size compatible with those of an eyeball was used to repeatedly trigger cavitation clouds. Several imaging modalities were used to monitor the treatment in real time. Ultrasound imaging was used to visualize bubble cloud formation and their dissolution dynamics after treatment. Passive imaging was used to map cavitation activity. Subsequently, the effects on the internal structure of the lens could be observed microscopically through histological sectioning protocol. These results highlighted the need to develop a method to track ultrasound treatment of the lens in real time, and more specifically to monitor elasticity changes. Secondly, noise correlation elastography algorithms were evaluated to detect ultrasound cavitation-induced softening in a gel mimicking lens protein aggregation. Then, by adapting these algorithms, it was possible to accurately measure the dispersion of surface waves over a wide frequency range. This enabled the clear identification of the surface waves properties. The method was applied to flat gelatin and agarose phantoms, numerical inclusions and porcine lens samples excised from the eye. The analysis of wave dispersion emphasized the need for higher frequencies, avoiding medium constraints that guide waves. The viscoelastic properties of the crystalline lens could then be quantified. However, at these frequencies, it was not possible to detect local changes in the lens's elasticity in depth. Indeed, it appears that the membrane of the lens on which the waves propagate may influence their propagation speed, disrupting the measurement. This works represents the initial feasibility results of initiating ultrasonic cavitation in the crystalline lens using a clinically compatible device for the development of a potential treatment for presbyopia. Similarly, elastography studies have provided initial results for the development of methods to monitor the treatment, which will ultimately enable the evaluation of the effectiveness of such therapy.
Etude de la cavitation ultrasonore pour le traitement de la presbytie et développement d’une méthode d’élastographie du cristallin
Soutenue le 17 November 2023
La presbytie est un défaut visuel qui touche la majorité de la population à partir de 45-50 ans. En effet, cette perte de la capacité à visualiser de près résulte du vieillissement naturel du cristallin. Les corrections optiques sont les solutions les plus couramment utilisées pour améliorer la vision de près des patients presbytes. Il existe également des chirurgies correctrices qui remodèlent la cornée ou, de manière plus radicale, remplacent le cristallin par une prothèse. Cependant, aucune de ces solutions ne ciblent directement la source de la presbytie, qui est la rigidification du cristallin. L’une des causes biologiques de ce processus serait liée à l’agrégation des protéines du cristallin. Les ultrasons focalisés de haute intensité, en particulier la cavitation ultrasonore, pourraient offrir une nouvelle approche pour le traitement de la presbytie, en détruisant mécaniquement ces agrégats. Cette thèse étudiera donc la faisabilité d’utiliser l’activité de cavitation pour un potentiel traitement de la presbytie. Le deuxième objectif est de développer une méthode d’élastographie ultrasonore par ondes de surface, pour mesurer l’élasticité du cristallin. En effet, l’absence de diffuseurs ultrasonores à l’intérieur de celui-ci contraint l’utilisation des ondes se propageant à sa surface. Cette méthode sera appliquée sur une large gamme de fréquences afin d’observer d’éventuels effets de guidage en raison de la petite taille de cet organe, qui est inférieure au centimètre. Dans un premier temps, des études de faisabilité, visant à initier un nuage de cavitation ultrasonore au sein d’échantillons de cristallins porcins ex vivo, ont été mises en place. Un dispositif ultrasonore dont la forme et la taille sont compatibles avec celles d’un globe oculaire a permis de déclencher de manière répétable des nuages de cavitation. Plusieurs modalités d’imagerie ont été mises en place pour suivre en temps réel le traitement. L’imagerie échographique a permis de visualiser la formation des nuages de bulles et leur dynamique de dissolution après traitement. La cartographie de l’activité de cavitation a pu être réalisée à l’aide de méthodes d’imagerie passive. Ultérieurement, les effets sur la structure interne du cristallin ont pu être observées microscopiquement à l’aide d’un protocole de coupes histologiques. Ces résultats ont montré la nécessité de développer une méthode pour suivre en temps réel le traitement ultrasonore du cristallin, et plus particulièrement pour monitorer les changements d’élasticité. Dans un second temps, les algorithmes d’élastographie par corrélation de bruit ont été évalués pour détecter un ramollissement induit par la cavitation ultrasonore dans un gel mimant l’agrégation des protéines du cristallin. Puis, l’adaptation de ces algorithmes a permis de mesurer avec précision la dispersion des ondes de surface sur une large gamme de fréquence. Différents régimes de propagation des ondes de surface ont pu alors être observés. La méthode a été appliquée sur des gels plans de gélatine et d’agarose, des inclusions numériques et des échantillons de cristallin porcins excisés de l’œil. L'étude de la dispersion des ondes a montré la nécessité de travailler avec des fréquences suffisamment élevées pour ne pas dépendre des limites du milieu, susceptibles de guider les ondes. Les propriétés viscoélastiques du cristallin ont pu alors être quantifiées. Cependant, à ces fréquences, il n’a pas été possible de détecter de changements locaux d’élasticité en profondeur du cristallin. En effet, il semble que la membrane du cristallin sur laquelle se propage les ondes puisse influencer leur vitesse de propagation, perturbant la mesure. Ces travaux de thèse représentent les premiers résultats de faisabilité d’initiation de cavitation ultrasonore dans le cristallin à l’aide d’un dispositif cliniquement compatible pour le développement d’un potentiel traitement de la presbytie. De même, les études d’élastographie ont permis de poser de premières pistes de développement de méthodes pour suivre le traitement, qui permettra à termes d’évaluer l’efficacité d’une telle thérapie.
