Thesis by CILLEROS Célia
Développement d’un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité par voie peropératoire pour les tumeurs pancréatiques
Defended on 28 may 2021
Currently, management options for locally advanced pancreatic tumors are extremely limited. Surgical resection cannot be considered due to the non-reconstructible vascular involvement of the tumor. High intensity focused ultrasound (HIFU) treatments have demonstrated their potential in the palliative treatment of pancreatic cancers. The thesis project focuses on the definition of HIFU treatment parameters that induce necrosis of the targeted pancreatic parenchyma while preserving the vascular permeability of an artery included in the destroyed area, using an intraoperative therapy probe with a toroidal transducer and an integrated ultrasound imaging probe. For the assessment of arterial flow, real-time Doppler imaging monitoring was developed during the HIFU procedure. Treatment parameters were chosen to allow acquisition of the Doppler signal between HIFU emission phases with a duty cycle of 40% therapy time and 60% imaging time, for a total duration of 900 seconds. A perfused model was used to evaluate the impact of in vitro treatment parameters on the lesion induced. The lesions obtained with the application of the duty cycle were on average 20% smaller than the lesions without duty cycle, but this reduction was considered acceptable regarding to the safety benefit of treatment with Doppler imaging. A first preclinical study demonstrated the occurrence of reversible arterial spasm following repeated HIFU treatments on the targeted artery. Thermal ablations of approximately 20 mm in diameter were generated around the targeted artery without causing definitive vascular occlusion or thrombosis in the short and medium term. Nevertheless, with a perspective of using this HIFU treatment in humans and thus with the objective of ensuring the safety of the treatment, a predictive tool for arterial spasm has been developed. New studies have identified alterations in the arterial signal during HIFU treatment, reflected by the appearance of a turbulent component upstream of the treated area before the arterial spasm occurs. A tool based on signal dissimilarity was developed and patented based on these signal changes. The acceleration of these modifications allowed to anticipate the arterial spasm in real time and thus a feedback on the HIFU treatment. Preclinical studies allowed to define a threshold on this acceleration beyond which the appearance of stenosis seemed systematic if the treatment was carried out. Depending on the parameters applied, tissue necrosis up to 17 mm in diameter was induced in the pancreatic tissue and around the target vessel without induction of arterial spasm and while maintaining vascular patency. Doppler imaging associated with the real-time tool confirmed the persistence of arterial flow during HIFU treatments. These safe and effective preclinical treatments allow us to consider a Phase I-II clinical trial evaluating HIFU destruction of locally advanced tumors of 10 to 15 mm in diameter in humans.
Développement d’un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité par voie peropératoire pour les tumeurs pancréatiques
Soutenue le 28 May 2021
Actuellement, les options de prise en charge des tumeurs pancréatiques localement avancées sont extrêmement limitées. Une résection chirurgicale ne peut être envisagée en raison de l’atteinte vasculaire, non reconstructible, par la tumeur. Les traitements par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) ont démontré leur potentiel dans le traitement palliatif des cancers du pancréas. Le projet de thèse consiste, au moyen d’une sonde de thérapie peropératoire munie d’un transducteur torique et d’une sonde d’imagerie échographique intégrée, à définir des paramètres de traitement HIFU induisant une nécrose du parenchyme pancréatique ciblé tout en conservant la perméabilité vasculaire d’une artère incluse dans la zone détruite. Pour l’évaluation du flux artériel, un contrôle par imagerie Doppler en temps réel a été développé au cours de la procédure HIFU. Les paramètres de traitement étaient choisis pour permettre l’acquisition du signal Doppler entre les phases d’émissions HIFU avec un rapport cyclique de 40% de temps de thérapie et 60% de temps d’imagerie, pendant une durée totale de 900 secondes. Un modèle perfusé permettait d’évaluer l’impact des modifications des paramètres de traitement in vitro sur la lésion produite. Les lésions obtenues avec l’application du rapport cyclique était en moyenne 20% plus petites que sans application du rapport cyclique mais cette diminution jugée acceptable par rapport au bénéfice de sécurité du traitement avec l’imagerie Doppler. Une première étude préclinique a mis en évidence la survenue d’un spasme artériel temporaire et réversible suite à des traitements HIFU répétés au niveau de l’artère ciblée. Des ablations thermiques d’environ 20 mm de diamètre ont été générées autour de l’artère visée sans provoquer d’occlusion ou de thrombose vasculaire définitive à court et moyen terme. Néanmoins, dans l’optique d’utiliser ce traitement HIFU chez l’homme et donc dans un objectif de sécurisation du traitement, un outil prédictif du spasme artériel a été développé. De nouvelles études ont permis d’identifier les altérations du signal artériel au cours d’un traitement HIFU, traduites par l’apparition d’une composante tourbillonnaire en amont de la zone traitée avant la survenue du spasme artériel. Un outil basé sur la dissemblance des signaux a été développé et breveté sur la base de ces modifications du signal. L’accélération de ces modifications permettait de prévenir l’apparition du spasme artériel en temps réel et donc une rétroaction sur le traitement HIFU. Les études précliniques ont permis de définir un seuil sur cette accélération au-delà duquel l’apparition de la sténose semblait systématique si le traitement était mené à terme. En fonction des paramètres appliqués, des nécroses tissulaires de 17 mm de diamètre étaient induites dans les tissus pancréatiques et autour du vaisseau cible sans induction de spasme artériel et en conservant la perméabilité vasculaire. L’imagerie Doppler combinée à l’outil en temps réel ont confirmé le maintien de flux artériel au cours des traitements HIFU. Ces traitements précliniques sûrs et efficaces, permettent d’envisager la réalisation d’une étude clinique de Phase I-II évaluant la destruction par HIFU des tumeurs localement avancées de 10 à 15 mm de diamètre chez l’Homme.
Defended on 28 may 2021
Currently, management options for locally advanced pancreatic tumors are extremely limited. Surgical resection cannot be considered due to the non-reconstructible vascular involvement of the tumor. High intensity focused ultrasound (HIFU) treatments have demonstrated their potential in the palliative treatment of pancreatic cancers. The thesis project focuses on the definition of HIFU treatment parameters that induce necrosis of the targeted pancreatic parenchyma while preserving the vascular permeability of an artery included in the destroyed area, using an intraoperative therapy probe with a toroidal transducer and an integrated ultrasound imaging probe. For the assessment of arterial flow, real-time Doppler imaging monitoring was developed during the HIFU procedure. Treatment parameters were chosen to allow acquisition of the Doppler signal between HIFU emission phases with a duty cycle of 40% therapy time and 60% imaging time, for a total duration of 900 seconds. A perfused model was used to evaluate the impact of in vitro treatment parameters on the lesion induced. The lesions obtained with the application of the duty cycle were on average 20% smaller than the lesions without duty cycle, but this reduction was considered acceptable regarding to the safety benefit of treatment with Doppler imaging. A first preclinical study demonstrated the occurrence of reversible arterial spasm following repeated HIFU treatments on the targeted artery. Thermal ablations of approximately 20 mm in diameter were generated around the targeted artery without causing definitive vascular occlusion or thrombosis in the short and medium term. Nevertheless, with a perspective of using this HIFU treatment in humans and thus with the objective of ensuring the safety of the treatment, a predictive tool for arterial spasm has been developed. New studies have identified alterations in the arterial signal during HIFU treatment, reflected by the appearance of a turbulent component upstream of the treated area before the arterial spasm occurs. A tool based on signal dissimilarity was developed and patented based on these signal changes. The acceleration of these modifications allowed to anticipate the arterial spasm in real time and thus a feedback on the HIFU treatment. Preclinical studies allowed to define a threshold on this acceleration beyond which the appearance of stenosis seemed systematic if the treatment was carried out. Depending on the parameters applied, tissue necrosis up to 17 mm in diameter was induced in the pancreatic tissue and around the target vessel without induction of arterial spasm and while maintaining vascular patency. Doppler imaging associated with the real-time tool confirmed the persistence of arterial flow during HIFU treatments. These safe and effective preclinical treatments allow us to consider a Phase I-II clinical trial evaluating HIFU destruction of locally advanced tumors of 10 to 15 mm in diameter in humans.
Développement d’un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité par voie peropératoire pour les tumeurs pancréatiques
Soutenue le 28 May 2021
Actuellement, les options de prise en charge des tumeurs pancréatiques localement avancées sont extrêmement limitées. Une résection chirurgicale ne peut être envisagée en raison de l’atteinte vasculaire, non reconstructible, par la tumeur. Les traitements par ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) ont démontré leur potentiel dans le traitement palliatif des cancers du pancréas. Le projet de thèse consiste, au moyen d’une sonde de thérapie peropératoire munie d’un transducteur torique et d’une sonde d’imagerie échographique intégrée, à définir des paramètres de traitement HIFU induisant une nécrose du parenchyme pancréatique ciblé tout en conservant la perméabilité vasculaire d’une artère incluse dans la zone détruite. Pour l’évaluation du flux artériel, un contrôle par imagerie Doppler en temps réel a été développé au cours de la procédure HIFU. Les paramètres de traitement étaient choisis pour permettre l’acquisition du signal Doppler entre les phases d’émissions HIFU avec un rapport cyclique de 40% de temps de thérapie et 60% de temps d’imagerie, pendant une durée totale de 900 secondes. Un modèle perfusé permettait d’évaluer l’impact des modifications des paramètres de traitement in vitro sur la lésion produite. Les lésions obtenues avec l’application du rapport cyclique était en moyenne 20% plus petites que sans application du rapport cyclique mais cette diminution jugée acceptable par rapport au bénéfice de sécurité du traitement avec l’imagerie Doppler. Une première étude préclinique a mis en évidence la survenue d’un spasme artériel temporaire et réversible suite à des traitements HIFU répétés au niveau de l’artère ciblée. Des ablations thermiques d’environ 20 mm de diamètre ont été générées autour de l’artère visée sans provoquer d’occlusion ou de thrombose vasculaire définitive à court et moyen terme. Néanmoins, dans l’optique d’utiliser ce traitement HIFU chez l’homme et donc dans un objectif de sécurisation du traitement, un outil prédictif du spasme artériel a été développé. De nouvelles études ont permis d’identifier les altérations du signal artériel au cours d’un traitement HIFU, traduites par l’apparition d’une composante tourbillonnaire en amont de la zone traitée avant la survenue du spasme artériel. Un outil basé sur la dissemblance des signaux a été développé et breveté sur la base de ces modifications du signal. L’accélération de ces modifications permettait de prévenir l’apparition du spasme artériel en temps réel et donc une rétroaction sur le traitement HIFU. Les études précliniques ont permis de définir un seuil sur cette accélération au-delà duquel l’apparition de la sténose semblait systématique si le traitement était mené à terme. En fonction des paramètres appliqués, des nécroses tissulaires de 17 mm de diamètre étaient induites dans les tissus pancréatiques et autour du vaisseau cible sans induction de spasme artériel et en conservant la perméabilité vasculaire. L’imagerie Doppler combinée à l’outil en temps réel ont confirmé le maintien de flux artériel au cours des traitements HIFU. Ces traitements précliniques sûrs et efficaces, permettent d’envisager la réalisation d’une étude clinique de Phase I-II évaluant la destruction par HIFU des tumeurs localement avancées de 10 à 15 mm de diamètre chez l’Homme.
