Thesis by DAHAN Myleva
Therapeutic ultrasound for oncology applications : Optimization of thermal and mechanical therapies with a confocal system for combined treatments, and development of nanoparticles for immune activation
Defended on 22 november 2023
The use of therapeutic ultrasound, immunotherapy, and drug delivery via nanoparticles represents a significant advancement in the field of oncology research. Each of these therapeutic modalities offers distinct advantages for cancer treatment, but their combination promises a revolutionary approach to combat this devastating disease. By combining different modalities, our goal is to create an enhanced and synergistic therapeutic response to fight cancer. This versatile approach leverages the specific benefits of each method to achieve more effective results. The design and characterization of a multimodal confocal ultrasound device dedicated to preclinical applications were the focus of the initial work. This platform provides versatility for various preclinical treatment modalities, robustness, and stability, allowing for customization and easy comparison of different ultrasound therapeutic approaches, including inertial cavitation, histotripsy and thermal ablation. In the second part, nanoparticles based on liposomes and complexed with an immunostimulant agent were developed to boost the immune system. These nanoparticles, capable of complexing the TLR3 agonist PolyIC, have proven to be non- cytotoxic and stable, preserving the activity of PolyIC. They can effectively activate dendritic cells, providing opportunities for therapeutic combinations. Finally, in the last part, three distinct combinations were examined in preclinical models: (1) the use of mechanical ultrasound in conjunction with nanoparticles, (2) the application of thermal ultrasound combined with a checkpoint inhibitor, namely anti- PD1, and (3) the combination of mechanical ultrasound, a checkpoint inhibitor (anti- PD1), and Tamoxifen-based hormonal therapy, each presenting its own advantages and disadvantages. Suggestions for improvement are also proposed for these combined approaches.
Ultrasons thérapeutiques pour application en oncologie : Optimisation de thérapies thermique et mécanique avec un système confocal pour des traitements combinés, et développement de nanoparticules pour une activation immunitaire
Soutenue le 22 November 2023
L'utilisation des ultrasons thérapeutiques, de l'immunothérapie, et de la délivrance de médicaments via des nanoparticules représente une avancée significative dans le domaine de la recherche en oncologie. Chacune de ces modalités thérapeutiques offre des avantages distincts pour le traitement du cancer, mais leur combinaison promet une approche révolutionnaire pour lutter contre cette maladie dévastatrice. En combinant plusieurs modalités, nous visons à créer une réponse thérapeutique améliorée et synergique pour lutter contre le cancer. Cette approche polyvalente tire parti des avantages spécifiques de chaque méthode pour obtenir des résultats plus efficaces. La conception et la caractérisation de l’appareil ultrasonore confocal multimodal dédié aux applications pré-cliniques a fait l’objet d’un premier travail. Cette plateforme offre une polyvalence pour différentes modalités de traitement préclinique, une robustesse et une stabilité permettant la personnalisation et la facilité de comparaison de différentes approches thérapeutiques ultrasonores, telles que la cavitation inertielle, l’histotripsie et l’ablation thermique. Ensuite, dans une seconde partie, des nanoparticules à base de liposome et complexées à un agent immunostimulant ont été développées afin de booster le système immunitaire. Ces nanoparticules, capables de complexer l'agoniste TLR3 PolyIC, se sont révélées non cytotoxiques et stables, préservant l'activité du PolyIC et peuvent activer efficacement les cellules dendritiques, offrant des opportunités de combinaisons thérapeutiques. Enfin, dans une dernière partie, trois combinaisons distinctes ont été examinées sur des modèles pré-cliniques : (1) l'utilisation d'ultrasons mécaniques en conjonction avec des nanoparticules, (2) l'application d'ultrasons thermiques combinée à un inhibiteur de point de contrôle, à savoir l'anti-PD1, et (3) l'association d'ultrasons mécaniques, d'un inhibiteur de point de contrôle (anti-PD1) et d'une hormonothérapie à base de Tamoxifène, chacune présentant ses avantages et inconvénients. Des pistes d'amélioration sont également proposées pour ces approches combinées.
Defended on 22 november 2023
The use of therapeutic ultrasound, immunotherapy, and drug delivery via nanoparticles represents a significant advancement in the field of oncology research. Each of these therapeutic modalities offers distinct advantages for cancer treatment, but their combination promises a revolutionary approach to combat this devastating disease. By combining different modalities, our goal is to create an enhanced and synergistic therapeutic response to fight cancer. This versatile approach leverages the specific benefits of each method to achieve more effective results. The design and characterization of a multimodal confocal ultrasound device dedicated to preclinical applications were the focus of the initial work. This platform provides versatility for various preclinical treatment modalities, robustness, and stability, allowing for customization and easy comparison of different ultrasound therapeutic approaches, including inertial cavitation, histotripsy and thermal ablation. In the second part, nanoparticles based on liposomes and complexed with an immunostimulant agent were developed to boost the immune system. These nanoparticles, capable of complexing the TLR3 agonist PolyIC, have proven to be non- cytotoxic and stable, preserving the activity of PolyIC. They can effectively activate dendritic cells, providing opportunities for therapeutic combinations. Finally, in the last part, three distinct combinations were examined in preclinical models: (1) the use of mechanical ultrasound in conjunction with nanoparticles, (2) the application of thermal ultrasound combined with a checkpoint inhibitor, namely anti- PD1, and (3) the combination of mechanical ultrasound, a checkpoint inhibitor (anti- PD1), and Tamoxifen-based hormonal therapy, each presenting its own advantages and disadvantages. Suggestions for improvement are also proposed for these combined approaches.
Ultrasons thérapeutiques pour application en oncologie : Optimisation de thérapies thermique et mécanique avec un système confocal pour des traitements combinés, et développement de nanoparticules pour une activation immunitaire
Soutenue le 22 November 2023
L'utilisation des ultrasons thérapeutiques, de l'immunothérapie, et de la délivrance de médicaments via des nanoparticules représente une avancée significative dans le domaine de la recherche en oncologie. Chacune de ces modalités thérapeutiques offre des avantages distincts pour le traitement du cancer, mais leur combinaison promet une approche révolutionnaire pour lutter contre cette maladie dévastatrice. En combinant plusieurs modalités, nous visons à créer une réponse thérapeutique améliorée et synergique pour lutter contre le cancer. Cette approche polyvalente tire parti des avantages spécifiques de chaque méthode pour obtenir des résultats plus efficaces. La conception et la caractérisation de l’appareil ultrasonore confocal multimodal dédié aux applications pré-cliniques a fait l’objet d’un premier travail. Cette plateforme offre une polyvalence pour différentes modalités de traitement préclinique, une robustesse et une stabilité permettant la personnalisation et la facilité de comparaison de différentes approches thérapeutiques ultrasonores, telles que la cavitation inertielle, l’histotripsie et l’ablation thermique. Ensuite, dans une seconde partie, des nanoparticules à base de liposome et complexées à un agent immunostimulant ont été développées afin de booster le système immunitaire. Ces nanoparticules, capables de complexer l'agoniste TLR3 PolyIC, se sont révélées non cytotoxiques et stables, préservant l'activité du PolyIC et peuvent activer efficacement les cellules dendritiques, offrant des opportunités de combinaisons thérapeutiques. Enfin, dans une dernière partie, trois combinaisons distinctes ont été examinées sur des modèles pré-cliniques : (1) l'utilisation d'ultrasons mécaniques en conjonction avec des nanoparticules, (2) l'application d'ultrasons thermiques combinée à un inhibiteur de point de contrôle, à savoir l'anti-PD1, et (3) l'association d'ultrasons mécaniques, d'un inhibiteur de point de contrôle (anti-PD1) et d'une hormonothérapie à base de Tamoxifène, chacune présentant ses avantages et inconvénients. Des pistes d'amélioration sont également proposées pour ces approches combinées.
