Thesis by FANT Cécile
Focused ultrasound and the potentiation of anti-cancer treatments: chemotherapy agents and immunotherapies
Defended on 16 december 2020
Cancer is recognized as one of today's major international health issues. Among recent advances, the rise of immunotherapies has profoundly changed the therapeutic approach. However, a sometimes partial response to treatment, the rate of recurrence or the high toxicity of certain anti-cancer agents such as radiotherapy or chemotherapy are all elements limiting the complete cure of patients. Surpassing these toxicities or improving their effectiveness are therefore crucial clinical needs. Therapeutic focused ultrasound is currently used through its thermal ablation effect to treat different types of cancer. However, its wide range of possible biological effects at the organism, tissue, cellular or molecular level, as well as its low side effects, make it a preferred modality for combination with other anti-cancer treatments to overcome their limitations. In particular, the potentiation of chemotherapy agents by focused ultrasound is an active research topic. In recent years, the study of the combination of focused ultrasound with immunotherapies has also been in full boom. In this thesis, we have studied the effect of cavitational focused ultrasound in combination with a chemotherapy agent, doxorubicin, or immunotherapies, anti-PD-1 anti-CTLA-4. A synergistic in vitro effect of the combination of ultrasound and doxorubicin was demonstrated in a mouse breast tumor model. After investigation of the underlying mechanisms, we demonstrated an additive effect of this combination on the induction of DNA double-strand breaks. This induction of DNA damage seems to occur through the release of calcium into the extracellular medium. We also studied the impact of a combination of cavitational ultrasound and immunotherapy in different in vivo mouse tumor models with partial sensitivities to different immunotherapies. After demonstrating a synergy of the combination on the control of tumor growth and the increase of overall survival in these preclinical models, an exploration of the underlying immune mechanisms was performed, highlighting the involvement of the adaptive immune system via CD8+ T lymphocytes and the increased activation of dendritic cells within the tumor environment.
Les ultrasons focalisés et la potentialisation des traitements anti-cancéreux: agents de chimiothérapie et immunothérapies
Soutenue le 16 December 2020
Le cancer est reconnu comme l’un des principaux enjeux de santé internationaux actuels. Parmi les récentes avancées, l’essor des immunothérapies a profondément changé l’approche thérapeutique. Cependant, une réponse face aux traitements parfois partielle, le taux de récidive ou encore la forte toxicité de certains agents anti-cancéreux comme la radiothérapie ou la chimiothérapie sont autant d’éléments limitant la guérison complète des patients. Surpasser ces toxicités ou améliorer leurs efficacités sont donc des besoins cliniques majeurs. Les ultrasons focalisés thérapeutiques sont actuellement utilisés via leur effet d’ablation thermique afin de traiter différents types de cancer. Cependant, leur large panel d’effets biologiques possibles à l’échelle de l’organisme, tissulaire, cellulaire ou moléculaire, ainsi que leurs faibles effets secondaires en font une modalité privilégiée de combinaison avec d’autres traitements anti-cancéreux afin de surpasser les limites de ces derniers. En particulier, la potentialisation des agents de chimiothérapie par les ultrasons focalisés est un sujet de recherche actif. Depuis quelques années, l’étude de la combinaison des ultrasons focalisés avec des immunothérapies est également en plein essor. Dans cette thèse, nous avons étudié l’effet des ultrasons focalisés cavitationnels en combinaison avec un agent de chimiothérapie, la doxorubicine, ou des immunothérapies, anti-PD-1 et anti-CTLA-4. Un effet synergique in vitro sur un modèle murin de tumeur mammaire de la combinaison ultrasons et doxorubicine a été démontré. Après une investigation des mécanismes sous-jacents, nous avons mis en évidence un effet additif de cette combinaison sur l’induction de cassures double-brin d’ADN. Cette induction de dommages ADN semble passer par le relargage de calcium dans le milieu extracellulaire. Nous avons également étudié l’impact d’une combinaison entre ultrasons cavitationnels et immunothérapie dans différents modèles tumoraux murins in vivo ayant des sensibilités partielles à différentes immunothérapies. Après avoir démontré une synergie de la combinaison sur le contrôle de la croissance tumorale et l’augmentation de la survie globale dans ces modèles précliniques, une exploration des mécanismes immunitaires sous-jacents a été effectuée, mettant en relief l’implication du système immunitaire adaptatif via les lymphocytes T CD8+ et l’augmentation de l’activation des cellules dendritiques au sein de l’environnement tumoral.
Defended on 16 december 2020
Cancer is recognized as one of today's major international health issues. Among recent advances, the rise of immunotherapies has profoundly changed the therapeutic approach. However, a sometimes partial response to treatment, the rate of recurrence or the high toxicity of certain anti-cancer agents such as radiotherapy or chemotherapy are all elements limiting the complete cure of patients. Surpassing these toxicities or improving their effectiveness are therefore crucial clinical needs. Therapeutic focused ultrasound is currently used through its thermal ablation effect to treat different types of cancer. However, its wide range of possible biological effects at the organism, tissue, cellular or molecular level, as well as its low side effects, make it a preferred modality for combination with other anti-cancer treatments to overcome their limitations. In particular, the potentiation of chemotherapy agents by focused ultrasound is an active research topic. In recent years, the study of the combination of focused ultrasound with immunotherapies has also been in full boom. In this thesis, we have studied the effect of cavitational focused ultrasound in combination with a chemotherapy agent, doxorubicin, or immunotherapies, anti-PD-1 anti-CTLA-4. A synergistic in vitro effect of the combination of ultrasound and doxorubicin was demonstrated in a mouse breast tumor model. After investigation of the underlying mechanisms, we demonstrated an additive effect of this combination on the induction of DNA double-strand breaks. This induction of DNA damage seems to occur through the release of calcium into the extracellular medium. We also studied the impact of a combination of cavitational ultrasound and immunotherapy in different in vivo mouse tumor models with partial sensitivities to different immunotherapies. After demonstrating a synergy of the combination on the control of tumor growth and the increase of overall survival in these preclinical models, an exploration of the underlying immune mechanisms was performed, highlighting the involvement of the adaptive immune system via CD8+ T lymphocytes and the increased activation of dendritic cells within the tumor environment.
Les ultrasons focalisés et la potentialisation des traitements anti-cancéreux: agents de chimiothérapie et immunothérapies
Soutenue le 16 December 2020
Le cancer est reconnu comme l’un des principaux enjeux de santé internationaux actuels. Parmi les récentes avancées, l’essor des immunothérapies a profondément changé l’approche thérapeutique. Cependant, une réponse face aux traitements parfois partielle, le taux de récidive ou encore la forte toxicité de certains agents anti-cancéreux comme la radiothérapie ou la chimiothérapie sont autant d’éléments limitant la guérison complète des patients. Surpasser ces toxicités ou améliorer leurs efficacités sont donc des besoins cliniques majeurs. Les ultrasons focalisés thérapeutiques sont actuellement utilisés via leur effet d’ablation thermique afin de traiter différents types de cancer. Cependant, leur large panel d’effets biologiques possibles à l’échelle de l’organisme, tissulaire, cellulaire ou moléculaire, ainsi que leurs faibles effets secondaires en font une modalité privilégiée de combinaison avec d’autres traitements anti-cancéreux afin de surpasser les limites de ces derniers. En particulier, la potentialisation des agents de chimiothérapie par les ultrasons focalisés est un sujet de recherche actif. Depuis quelques années, l’étude de la combinaison des ultrasons focalisés avec des immunothérapies est également en plein essor. Dans cette thèse, nous avons étudié l’effet des ultrasons focalisés cavitationnels en combinaison avec un agent de chimiothérapie, la doxorubicine, ou des immunothérapies, anti-PD-1 et anti-CTLA-4. Un effet synergique in vitro sur un modèle murin de tumeur mammaire de la combinaison ultrasons et doxorubicine a été démontré. Après une investigation des mécanismes sous-jacents, nous avons mis en évidence un effet additif de cette combinaison sur l’induction de cassures double-brin d’ADN. Cette induction de dommages ADN semble passer par le relargage de calcium dans le milieu extracellulaire. Nous avons également étudié l’impact d’une combinaison entre ultrasons cavitationnels et immunothérapie dans différents modèles tumoraux murins in vivo ayant des sensibilités partielles à différentes immunothérapies. Après avoir démontré une synergie de la combinaison sur le contrôle de la croissance tumorale et l’augmentation de la survie globale dans ces modèles précliniques, une exploration des mécanismes immunitaires sous-jacents a été effectuée, mettant en relief l’implication du système immunitaire adaptatif via les lymphocytes T CD8+ et l’augmentation de l’activation des cellules dendritiques au sein de l’environnement tumoral.
