Thesis by HELBERT Alexandre
Molecular ultrasound contrast imaging in oncology: Use of BR55 microbubbles targeting VEGFR2 in the detection of tumor angiogenesis, therapeutic guidance and evaluation of the efficacy of antiangiogenic and cytotoxic treatments.
Defended on 31 may 2022
Ultrasound contrast imaging has grown considerably in recent decades. Several intravascular ultrasound contrast agents, encapsulated gas microbubbles, have been marketed for applications such as cardiovascular imaging and radiology. Following the demonstration of their effectiveness, further research was conducted. A new generation of microbubbles has been developed: targeted microbubbles. Their particularity is to contain, on their shell, a ligand that can bind to specific vascular markers of a pathology such as markers of tumor angiogenesis. To date, only one molecular ultrasound contrast agent, the so-called BR55, has been tested in humans for the detection of tumors of the prostate, breast and ovary. The objective of this work was to explore the possibilities of BR55, beyond diagnosis. The experimental work was performed on rodent models. In the first part of this work, it was necessary to master the use of ultrasound molecular contrast imaging in order to guarantee the robustness of the experiments performed and of the results obtained. BR55 has the particularity of being able to bind to a receptor, VEGFR2, overexpressed in the process of tumor angiogenesis. The BR55 microbubbles attached to this receptor allow visualization of the lesion by contrast imaging. The second part of this work was to follow the evolution of VEGFR2 expression during an antiangiogenic treatment targeting this receptor. We were able to demonstrate the precocity with which the monitoring of VEGFR2 expression by BR55 can objectify the tumor response to treatment. Finally, we used BR55 microbubbles to guide a focused ultrasound therapy to target the localization of doxorubicin release from sonosensitive liposomes. Not only was it possible to perform the treatment guidance by ultrasound molecular contrast imaging, but again the use of BR55 allowed to follow the response to the treatment. The results presented in this thesis pave the way for potential new uses of BR55 for therapeutic monitoring and guidance of treatments by ultrasound molecular contrast imaging.
L’imagerie moléculaire de contraste ultrasonore en oncologie: Utilisation des microbulles BR55 ciblant le VEGFR2 dans la détection de l’angiogenèse tumorale, le guidage thérapeutique et l’évaluation de l’efficacité de traitements anti angiogéniques et cyt
Soutenue le 31 May 2022
L’imagerie de contraste ultrasonore a connu un essor considérable ces dernières décennies. Plusieurs agents de contraste ultrasonores, des microbulles de gaz encapsulées, ont été mis sur le marché pour des applications telles que l’imagerie cardio-vasculaire et la radiologie. À la suite de la démonstration de leur efficacité, de nouvelles recherches ont été menées. Une nouvelle génération de microbulles a été développée : les microbulles ciblées. Leur particularité est de contenir, au sein de la membrane, un ligand pouvant se fixer sur des marqueurs vasculaires spécifiques d’une pathologie comme par exemple, de l’angiogenèse tumorale. À ce jour, un produit dit « de contraste moléculaire ultrasonore » a été testé chez l’homme pour la détection de tumeurs de la prostate, du sein et de l’ovaire : le BR55. L’objectif de ce travail a consisté à explorer les possibilités du BR55, au-delà du diagnostic. Le travail expérimental a été réalisé sur des modèles murins. Dans la première partie de ce travail, il a été nécessaire d’acquérir la maîtrise de l’utilisation de cette technologie particulière afin de garantir la robustesse des expériences réalisées et des résultats obtenus. Le BR55 a pour particularité de pouvoir se fixer sur un récepteur, le VEGFR2, surexprimé dans le processus d’angiogenèse tumorale. Les microbulles BR55 fixées sur ce récepteur permettent de visualiser la lésion par imagerie de contraste. La seconde partie de ce travail a été de suivre l’évolution de l’expression du VEGFR2 lors d’un traitement antiangiogénique agissant sur ce dernier. Nous avons pu démontrer la précocité avec laquelle le suivi de l’expression du VEGFR2 par le BR55 peut objectiver la réponse tumorale au traitement. Enfin, nous avons utilisé les microbulles BR55 pour réaliser le guidage d’une thérapie par ultrasons focalisés permettant de cibler la localisation du relargage de la doxorubicine, contenue dans des liposomes sonosensibles. Non seulement il a été possible de réaliser ce guidage par imagerie de contraste moléculaire ultrasonore, mais là encore l’utilisation du BR55 a permis de suivre la réponse au traitement. Les résultats présentés dans ce travail de thèse ouvrent la voie à de nouveaux usages potentiels du BR55 pour le suivi thérapeutique et le guidage de traitements par échographie de contraste ultrasonore.
Defended on 31 may 2022
Ultrasound contrast imaging has grown considerably in recent decades. Several intravascular ultrasound contrast agents, encapsulated gas microbubbles, have been marketed for applications such as cardiovascular imaging and radiology. Following the demonstration of their effectiveness, further research was conducted. A new generation of microbubbles has been developed: targeted microbubbles. Their particularity is to contain, on their shell, a ligand that can bind to specific vascular markers of a pathology such as markers of tumor angiogenesis. To date, only one molecular ultrasound contrast agent, the so-called BR55, has been tested in humans for the detection of tumors of the prostate, breast and ovary. The objective of this work was to explore the possibilities of BR55, beyond diagnosis. The experimental work was performed on rodent models. In the first part of this work, it was necessary to master the use of ultrasound molecular contrast imaging in order to guarantee the robustness of the experiments performed and of the results obtained. BR55 has the particularity of being able to bind to a receptor, VEGFR2, overexpressed in the process of tumor angiogenesis. The BR55 microbubbles attached to this receptor allow visualization of the lesion by contrast imaging. The second part of this work was to follow the evolution of VEGFR2 expression during an antiangiogenic treatment targeting this receptor. We were able to demonstrate the precocity with which the monitoring of VEGFR2 expression by BR55 can objectify the tumor response to treatment. Finally, we used BR55 microbubbles to guide a focused ultrasound therapy to target the localization of doxorubicin release from sonosensitive liposomes. Not only was it possible to perform the treatment guidance by ultrasound molecular contrast imaging, but again the use of BR55 allowed to follow the response to the treatment. The results presented in this thesis pave the way for potential new uses of BR55 for therapeutic monitoring and guidance of treatments by ultrasound molecular contrast imaging.
L’imagerie moléculaire de contraste ultrasonore en oncologie: Utilisation des microbulles BR55 ciblant le VEGFR2 dans la détection de l’angiogenèse tumorale, le guidage thérapeutique et l’évaluation de l’efficacité de traitements anti angiogéniques et cyt
Soutenue le 31 May 2022
L’imagerie de contraste ultrasonore a connu un essor considérable ces dernières décennies. Plusieurs agents de contraste ultrasonores, des microbulles de gaz encapsulées, ont été mis sur le marché pour des applications telles que l’imagerie cardio-vasculaire et la radiologie. À la suite de la démonstration de leur efficacité, de nouvelles recherches ont été menées. Une nouvelle génération de microbulles a été développée : les microbulles ciblées. Leur particularité est de contenir, au sein de la membrane, un ligand pouvant se fixer sur des marqueurs vasculaires spécifiques d’une pathologie comme par exemple, de l’angiogenèse tumorale. À ce jour, un produit dit « de contraste moléculaire ultrasonore » a été testé chez l’homme pour la détection de tumeurs de la prostate, du sein et de l’ovaire : le BR55. L’objectif de ce travail a consisté à explorer les possibilités du BR55, au-delà du diagnostic. Le travail expérimental a été réalisé sur des modèles murins. Dans la première partie de ce travail, il a été nécessaire d’acquérir la maîtrise de l’utilisation de cette technologie particulière afin de garantir la robustesse des expériences réalisées et des résultats obtenus. Le BR55 a pour particularité de pouvoir se fixer sur un récepteur, le VEGFR2, surexprimé dans le processus d’angiogenèse tumorale. Les microbulles BR55 fixées sur ce récepteur permettent de visualiser la lésion par imagerie de contraste. La seconde partie de ce travail a été de suivre l’évolution de l’expression du VEGFR2 lors d’un traitement antiangiogénique agissant sur ce dernier. Nous avons pu démontrer la précocité avec laquelle le suivi de l’expression du VEGFR2 par le BR55 peut objectiver la réponse tumorale au traitement. Enfin, nous avons utilisé les microbulles BR55 pour réaliser le guidage d’une thérapie par ultrasons focalisés permettant de cibler la localisation du relargage de la doxorubicine, contenue dans des liposomes sonosensibles. Non seulement il a été possible de réaliser ce guidage par imagerie de contraste moléculaire ultrasonore, mais là encore l’utilisation du BR55 a permis de suivre la réponse au traitement. Les résultats présentés dans ce travail de thèse ouvrent la voie à de nouveaux usages potentiels du BR55 pour le suivi thérapeutique et le guidage de traitements par échographie de contraste ultrasonore.
