Thesis by LAFOND Maxime

Confocal Ultrasound for the Potentiation of Chemotherapy by Ultrasonic Cavitation without External Nucleation Agents
Defended on 21 november 2016
Cancer is recognized as one of the major health issues of this beginning century. Even if great achievements have been performed, chemotherapies induce systemic toxicity and combinable physical agents are invasive. Ultrasound has shown a great potential as an external physical agent. Applied extracorporeally, it can penetrate in depth in tissue and induce various biological effects, mechanical of thermal. Notably, cavitation, which is the formation and oscillatory motion of bubbles in a media, has effects providing the possibility to enhance the delivery of chemotherapeutic agents. This effect can be induced in biological tissues by using external nucleation agents such as ultrasound contrast agents. However, to avoid diffusion issues, this work focuses on cavitation without external nucleation agents. For this purpose, a particular setup based on two confocal transducers was designed. Simulations showed its advantages for cavitation applications. A developed preclinical device demonstrated the safety of using unseeded inertial cavitation for the potentiation of doxorubicin (DOX) regarding the drug stability, the effect on healthy tissues and the metastatic spreading. Unfortunately, no effect of combining inertial cavitation with DOX in could have been demonstrated in vivo. To investigate stable cavitation phenomenon, a control process was developed. It permitted to evidence in vitro the synergistic interaction between DOX and stable cavitation. Again, preclinical studies were not able to prove this synergy in vivo. To assess the correct tissue exposures to stable cavitation, a localization method was developed and validated


Ulilisation d’ultrasons confocaux pour la potentialisation de chimiotherapie par cavitation ultrasonore sans agents de nucléation extérieurs
Soutenue le 21 November 2016
Le cancer est reconnu comme l'un des principaux enjeux de santé actuels. Même si de grands progrès ont été réalisés dans ce domaine, les effets systémiques des chimiothérapies et le caractère invasif des procédures actuelles de potentialisation (agents physiques) sont autant d'éléments limitants. Les ultrasons se démarquent néanmoins par leur faible morbidité. Appliqués de façon extracorporelle, ils peuvent pénétrer en profondeur dans les tissus et y induire effets thermiques et mécaniques, incluant entre autres la cavitation. La cavitation peut se définir comme la formation et l'oscillation de bulles dans le milieu de propagation. Il a été montré de potentiels bénéfices de ce mécanisme dans la potentialisation d'agents thérapeutiques. Bien que la génération de cavitation puisse être aidée par l'ajout d'agents de nucléation extérieurs, le travail présenté ici s'en affranchit afin de rendre la procédure plus versatile. Des simulations ont montré qu'un dispositif ultrasonore basé sur deux faisceaux confocaux permettait des conditions favorables à l'obtention de cavitation dans ces conditions. De plus, études in vivo ont montré l'innocuité du phénomène en regard de la stabilité de la doxorubicine, des effets histologiques sur tissus sains ainsi que sur l'éventuelle diffusion métastatique. L'efficacité du traitement combiné n'a en revanche pas pu être démontrée. Pour investiguer la combinaison de chimiothérapie avec de la cavitation stable, une stratégie de régulation est mise en place. Bien que la synergie ait pu être démontrée in vitro, l'étude préclinique ne permet pas de conclure sur l'effet in vivo. Dans l'hypothèse d'un défaut de localisation du nuage de cavitation, une méthode de localisation spatiale est mise en place et validée